В Тегеране основной задачей Грибоедова было добиться от шаха выполнения статей мирного договора и, в частности, выплаты контрибуции по итогам русско-персидской войны. В качестве посла он проводил твердую политику: «...Уважение к России и к ее требованиям, вот мне что нужно», — говорил он. Также по условиям этого договора армянам разрешался беспрепятственный выезд из Персии в контролируемую Россией Армению. Поэтому, начиная с января 1829 года, в русском посольстве находили убежище армяне, которые хотели вернуться на родину. Среди таких были две армянки и евнух-армянин, бежавшие из шахского гарема. Несмотря на возможность опасных последствий, Грибоедов, проявив принципиальность, разрешил им укрыться в посольстве.

Этот случай и послужил причиной для возбуждения недовольства исламских фанатиков, которые начали антирусскую пропаганду на базарах и в мечетях. Ненависть же к послу в придворных сферах разжигали английские дипломаты, которым очень не нравилось усиление позиций России в Азии. В результате, реакционные тегеранские круги, недовольные миром с Россией, натравили фанатически настроенную толпу на русскую миссию.

Как следствие, (30 января) 11 февраля 1829 года толпа взбунтовавшихся фанатиков напала на русское посольство и перебила всех находившихся там. Это событие вошло в историю, как «резня в русском посольстве в Тегеране» — массовое убийство сотрудников русского посольства исламскими фанатиками. Во время резни погиб и глава дипмиссии Александр Грибоедов. Его тело было настолько изуродовано, что позднее он был опознан только по следу на кисти левой руки, полученному в дуэли с Якубовичем.

Обстоятельства самого разгрома описываются историками по-разному, так как все, кто сражались — погибли, и прямых свидетелей не осталось. По показаниям персидских сановников, в тот день у посольства находилось около 100 тысяч человек. Руководители заговора быстро потеряли контроль над ними. И хотя конвой миссии из 35 казаков оказал сопротивление, но силы были неравны. Из всего русского посольства спасся лишь секретарь Мальцев, сумевший спрятаться. По его записям, в результате нападения погибли 37 находившихся в посольстве людей и 19 нападавших.

Супруга Грибоедова, Нина, узнав о смерти мужа, из-за переживаний потеряла ребенка. Тело Грибоедова было перевезено в Тифлис и предано земле близ церкви Святого Давида, согласно желанию самого писателя. Впоследствии на могиле мужа Нина поставила часовню, а в ней — скульптурный памятник, на котором начертана надпись: «Ум и дела твои бессмертны в памяти русской, но для чего пережила тебя любовь моя?». Останки 35 казаков, защищавших миссию, были захоронены в братской могиле во дворе армянской церкви святого Татевоса в Тегеране.

Резня в русском посольстве вызвала дипломатический скандал. Улаживать отношения с Россией персидский шах послал в Петербург официальную миссию, возглавляемую его внуком, Хозрев-Мирзой. Послы принесли не только официальные извинения России за смерть ее посланника, но и в возмещение пролитой крови, в числе богатых даров, преподнесённых ими Николаю I, был и знаменитый алмаз «Шах» — один из самых драгоценных камней в мире (сегодня он сияет в коллекции Алмазного фонда московского Кремля). В конечном итоге, серьезных осложнений в отношениях между Россией и Персией не случилось.

В 1912 году на собранные русской колонией в Персии средства скульптор Беклемишев создал бронзовый памятник Грибоедову, который был поставлен рядом со зданием посольства, где произошла резня. Последним годам жизни А. Грибоедова посвящен роман Ю. Тынянова «Смерть Вазир-Мухтара» (1928), по мотивам которого в 2010 году был снят телесериал.