Во время Итальянских войн караккой командовали адмиралы братья Эдвард и Томас Говарды. В 1512 году корабль принял участие в нападении на Брест. В 1528 и 1536 годах произвели модернизацию, при которых число орудий было увеличено с 78 до 91.

В 1545 году французский король Франциск I высадился на острове Уайт. Англичане направили в пролив Те-Солент на защиту острова 80 кораблей во главе с «Мэри Роуз».

11 (21) июля 1545 года судно в составе английской эскадры готовилось к выходу из Портсмута навстречу приближающемуся к Британии французскому флоту. После подъёма брамселей корабль начал крениться, затем лег на правый борт и через две минуты затонул. Из 400 находившихся на борту моряков и морских пехотинцев спаслись всего 35. Причиной катастрофы, очевидно, явилась плохая остойчивость судна из-за перегрузки артиллерией — каракка, никогда не отличавшаяся остойчивостью, из-за порыва ветра неожиданно стала крениться на правый борт и, заполнившись водой через орудийные порты, затонула вместе с большей частью экипажа и адмиралом Джорджем Кэрью.

В последующие 20 лет предпринимались несколько попыток поднять корабль, но при уровне технологий того времени они потерпели неудачу из-за того, что корабль лёг на грунт под углом в 60 градусов. Была поднята лишь часть пушек. До конца XVI века при отливе начавший разрушаться корабль был хорошо виден с поверхности воды, а затем его полностью занесло илом.

К началу XIX века сменившееся течение в Соленте обнажило несколько шпангоутов затопленного корабля. В 1836 году рыбаки обнаружили место затопления «Мэри Роуз». Они обратились к Чарльзу и Джону Динам, изобретателям водолазного костюма, с жалобой на то, что их сети постоянно рвутся из-за каких-то нагромождений на морском дне. Братья зарабатывали на жизнь поисками затонувших судов, крюками-кошками обдирая с них всё, что можно было поднять, попутно сильно повреждая сохранившиеся части корпуса. Они сразу приступили к работе и, обнаружив остатки корабля, подняли с него части корабельных пушек, лафеты, луки, керамическую посуду, обрывки ткани и несколько человеческих черепов.

В 1840 году они взрывами обнажили часть остова каракки, попутно частично его разрушив, и подняли ещё некоторое количество артефактов, большая часть из которых оказалась утрачена впоследствии, так как способы консервации поднятых со дна моря объектов в то время ещё не были разработаны. Работу они прекратили в 1848 году, решив, что больше на корабле нельзя найти ничего, что можно было бы поднять. В результате их деятельности обнажился ахтеркастель корабля, который впоследствии был полностью разрушен. Тем не менее, большую часть корпуса братья Дины вскрыть не смогли из-за покрывавшего его толстого слоя плотных осадков, что и уберегло его от судьбы остальных лежавших на дне Солента кораблей, полностью разрушенных археологами-любителями.

Через 437 лет, 11 октября 1982 года, сохранившийся остов правого борта 71-тонного судна подняли на поверхность и отбуксировали в Портсмутскую гавань. Обмеры и обследования. продолжавшиеся до 1979 года, осуществлялись добровольцами — водолазами, учеными и археологами. Затем содержимое судна было извлечено на поверхность, а его структура подробно задокументирована. Водолазы обнаружили 17 тысяч предметов, отражавших почти все стороны жизни моряков во времена Тюдоров. Все элементы внутренней конструкции судна разобрали и подняли на поверхность. После этого с помощью защитной стальной клети подняли само судно и отбуксировали его в специально подготовленный сухой док Портсмутской верфи.

В помещении, где находится остов, поддерживается влажность на уровне 95% (воздух увлажняется холодной водой с помощью распылителей), чтобы избежать резкого высыхания и разрушения корпуса судна.