Экспедиция была тщательно подготовлена. Специально для неё были построены четыре корабля — «Сан-Габриэл» (флагманский корабль) и «Сан-Рафаэл», представлявшие собой так называемые «нау» — крупные трёхмачтовые корабли водоизмещением 120-150 тонн, с четырёхугольными парусами; более лёгкая и манёвренная каравелла «Берриу» с косыми парусами и транспортное судно для перевозки припасов. В распоряжении экспедиции были лучшие карты и навигационные приборы. Главным штурманом был назначен выдающийся моряк Перу Аленкер, ранее плававший к мысу Доброй Надежды. С максимальной серьёзностью португальцы отнеслись к вопросам продовольствия и вооружения экипажа.

В плаванье отправлялись не только моряки, но и священник, писарь, астроном, а также несколько переводчиков, знающих арабский и туземные языки экваториальной Африки. Общая численность экипажа, по разным оценкам, составляла от 100 до 170 человек.

8 июля 1497 флотилия в составе четырёх кораблей торжественно вышла из Лиссабона. Сам Васко командовал флагманским судном «Сан-Габриэл», его брат Паулу вторым крупным кораблем — «Сан-Рафаэл».

Миновав острова Зелёного мыса, экспедиция взяла курс на запад, а затем повернула на восток, сделав большую дугу по Атлантическому океану, и в начале ноября вышла к африканскому побережью у бухты Сент-Хелина. Обогнув мыс Доброй Надежды (открытый мореплавателем Бартоломео Диашем), флотилия вышла к восточному побережью современной ЮАР.

Маршрут первого плавания Васко да Гама в Индию.

В конце января 1498 года португальцы, миновав устье реки Замбези, вошли в воды, контролируемые арабским морским торговым союзом. В восточноафриканском городе Малинди Васко нанял арабского лоцмана, с помощью которого 20 мая 1498 года привёл флотилию в Каликут, крупнейший транзитный центр торговли пряностями, драгоценными камнями и жемчугом на Малабарском (юго-западном) берегу Индии.

Первоначально радушно принятый калькутским раджой, Васко да Гама вскоре попал к нему в немилость из-за интриг арабских купцов, боявшихся утратить свою монополию на торговлю с Индией, и 5 октября 1498 года был вынужден отправиться в обратный путь.

В сентябре 1499 года он достиг Лиссабона. Большая часть участников экспедиции погибла, на родину вернулось только 55 человек. Однако цель путешествия была выполнена. Был открыт морской путь из Европы в Азию. Кроме того, доставленный из Индии груз пряностей позволил многократно компенсировать затраты на экспедицию.

По возвращении Васко да Гама удостоился торжественной встречи, получил дворянский титул и множество привилегий.